Свою первую игру Ромеро написал еще в 1984 году. Правда, это была всего всего лишь программа на бумаге. Свою работу Ромеро опубликовал в популярном тогда журнале inCider. А чуть позднее победил в конкурсе программистов, проводившемся изданием A+.
Дальше у Ромеро началась сплошная свистопляска. А 1987 году он устраивается в компанию Origin Systems, где работает над портированием игры 2400 A.D. с Apple II на Commodore 64. Когда этот проект срывается, Ромеро переходит в Blue Sky Productions, однако и там у него не складывается, и юный талант переходит в Inside Out Software, где занимается переносом Might & Magic II с Apple II на Commodore 64.
Но вскоре Ромеро покидает и эту компанию, чтобы со своим другом Лэйном Роутом основать компанию Ideas From The Deep. Вместе они выпустили Zappa Roids для Apple, Apple II и PC и разработали графическую оболочку для игр Apple II. Но и здесь Ромеро не задержался надолго — в марте 1989 он переходит в Softdisk, где создает довольно известный платформер Dangerous Dave и знакомится со своим тезкой Джоном Кармаком. А через год он покидает и эту компанию, чтобы в 1991 году вместе с Джоном Кармаком и Томом Холлом основать id Software.
id Software для Ромеро — это сплошные хиты. Wolfenstein 3D в 1992-м, Doom в 1993-м, Heretic и Doom II в 1994-м, Hexen в 1995-м и Quake в 1996-м. Но затем у него происходит разлад с Кармаком и Ромеро покидает id.
Вместе с Томом Хиллом он основывает компанию Ion Storm, которая выпускает весьма спорную FPS Daikatana, затем хитовую Deus Ex, провальную Deus Ex: Invisible War и великолепный стелс Thief: Deadly Shadows.
В дальнейшем Ромеро переключился на мобильные игры, успел поработать в Midway, а в 2010-м основал компанию Loot Drop, которая специализируется на казуалках для Facebook.